L'histoire se déroule à Londres, en Angleterre, au xixe siècle. M. Utterson est un notaire londonien. Pendant l'une de ses promenades dominicales avec son cousin éloigné, Richard Enfield, ils passent devant une étrange demeure, sans fenêtres aux étages et dotée d'une seule porte au rez-de-chaussée. Apercevant cette maison, ce dernier lui raconte cette troublante histoire : une nuit, qui était déjà bien avancée, Enfield rentrait à son domicile lorsqu'il aperçut une petite fille qui courait dans une rue, ainsi qu'un petit homme d'aspect répugnant. Le nain et la fillette se heurtèrent. Dans la collision, la fillette tombe, l'homme la piétine vivement avant de continuer son chemin. Enfield le rattrape et fait un tel tapage que bientôt plusieurs personnes s'attroupent dans la rue, dont les parents de la jeune victime qui bien évidemment réclament un dédommagement. L'homme entre alors dans la maison pour en ressortir avec un chèque de quatre-vingt-dix livres sterling et dix pièces d'or. Ce criminel était M. Hyde. Cette maison n'était autre que celle de l'estimé Dr Jekyll, l'un des deux plus vieux amis d'Utterson. Après avoir entendu cette histoire, Utterson rentre chez lui pour relire le testament que Jekyll lui avait fait, indiquant que tous ses biens seraient restitués à un certain M. Edward Hyde si le docteur mourait ou disparaissait durant un délai supérieur à trois mois. Utterson se rend alors chez le docteur Lanyon, ami commun avec Jekyll. Celui-ci lui indique qu'il ne connaît pas Hyde et qu'il est froissé avec Jekyll en raison de différends scientifiques. C'est alors qu'Utterson se décide à faire le guet devant la maison de Jekyll. Il parvient ainsi à rencontrer Hyde, qui lui donne son adresse au cas où ils seraient appelés à se revoir ; Utterson s'inquiète fortement pour Jekyll, il s'imagine que celui-ci est victime du chantage de Hyde à cause d'une erreur de jeunesse. De plus, il apprend par Poole, le domestique de Jekyll, que Hyde est un familier de la maison. Hyde assassine sir Danver Carew à coups de canne plombée. Un an après, sir Danvers Carew, éminent député, est assassiné par M. Hyde. Utterson donne alors l'adresse de Hyde à la police et celle-ci s'y rend, pour y trouver un morceau de la canne qui a servi à battre Carew et dont l'autre morceau a été retrouvé sur le lieu du crime, ainsi qu'un chéquier appartenant à Hyde, à moitié brûlé. Désormais Edward Hyde est un criminel. Utterson est décidé à obliger son ami Jekyll à rompre tout lien avec Hyde. La surprise est grande quand Jekyll lui montre une lettre qu'il a reçu de Hyde affirmant qu'il ne reviendrait plus. Utterson emporte la lettre et la présente à son premier clerc, qui est graphologue. Celui-ci lui fait remarquer que l'écriture de Hyde et de Jekyll sont quasiment semblables, à part le côté sur lequel penchent les lettres. Utterson se demande si Jekyll ne ferait pas des faux pour protéger Hyde. Peu après, Jekyll sort de sa réclusion et tient des réceptions, encore plus empli de bienveillance et plus assidu au travail qu'avant. Jekyll reçoit à nouveau ses amis Lanyon et Utterson, puis cesse complètement de recevoir Utterson, se prétendant malade. Le notaire se rend alors chez Lanyon qui lui dit ne vouloir plus jamais revoir Jekyll. Lanyon affirme par ailleurs qu'il mourra bientôt. De fait, il s'alite et meurt moins de deux semaines après, laissant à Utterson une lettre à ne lire que lorsque Jekyll aura disparu.